近日，一篇关于α地中海贫血的无创性产前检测技术的研究成果《基于半导体测序平台的不依赖父母单倍型的血红蛋白巴特胎儿水肿综合征非侵入性产前检测》发表在国际权威妇产科杂志《American Journal of Obstetrics and Gynecology》（IF=6.12）上，该突破性进展由广东省妇幼医学遗传中心尹爱华教授课题组与博奥晶典团队共同完成。
研究仅采用一管孕妇外周血，即可同时完成重型α地贫Bart's水肿胎和21/18/13染色体三体检测，结果显示出该方法对巴氏水肿胎的检测敏感度为100%，特异度为99.31%；对T13、T18和T21的检测灵敏度均为100%，对T18和T21筛检的特异度也分别达到99.89%和99.88%。
该方法不仅做到了不依赖先证者和父母基因型信息直接诊断胎儿α-地中海贫血基因型，还可以同时完成对21/18/13等常见染色体非整倍体的筛查。开创了通过一管孕妇血浆实现对α-地中海贫血、13/18/21染色体异倍性和血红蛋白巴特胎儿水肿综合征早期筛查的先河。
研究背景
地中海贫血是中国南方和东南亚最常见的单基因疾病之一。而我国南方地区的广东、广西、四川、重庆、云南、贵州等省份则完整的被覆盖。血红蛋白巴特胎儿水肿综合征（Hb Bart’s病）是由于位于16号染色体短臂上（16p13）HBA1和HBA2两对等位基因缺失引起的。部分研究表明，可以通过胎儿cfDNA对Hb Bart’s病进行筛查。然而，此前研究中纳入的样本量相对较少。因此，需要大样本量的临床试验进行验证。
研究方法
本研究共纳入30家医院登记的192173对夫妇以及878对双方都是东南亚型(SEA type，--/αα)α-地中海贫血携带者的夫妇作为研究对象。首先攻克血浆中cffDNA含量过低的技术难点之后，在此基础上开发出非侵入性靶标捕获测序方法，并采用贝叶斯算法在母体携带的背景上对胎儿基因进行分型，达到早期（孕12周）发现Hb Bart水肿胎的目的。
研究结果
通过885例的大样本盲法对照实验，成功识别出885例的SEA携带母体及36例T21/T18/T13，结果显示出该方法对巴氏水肿胎的检测敏感度为100%，特异度为99.31%；对T13、T18和T21的检测灵敏度均为100%，对T18和T21筛检的特异度也分别达到99.89%和99.88%。
研究结论
该方法不仅做到了不依赖先证者和父母基因型信息直接诊断胎儿α-地中海贫血基因型，还可以同时完成对21/18/13等常见染色体非整倍体的筛查。开创了通过一管孕妇血浆实现对α-地中海贫血、13/18/21染色体异倍性和血红蛋白巴特胎儿水肿综合征早期筛查的先河。
技术介绍：博奥晶典胎儿浓度富集技术获得国家专利
本文研究中所采用的胎儿游离DNA浓度富集新技术是博奥晶典研发的胎儿游离DNA富集方法，可用于NIPT的检测，早在今年5月其研究成果已发表在Journal of Translational Medicine期刊上（IF=4.17），同时该方法还具备在NIPT检测CNVs和单基因疾病领域的可行性，该技术目前已获得国家专利。通过富集母体外周血中某一长度的游离DNA进行测序和数据分析，可以富集母体外周血中胎儿的游离DNA， 从而将胎儿游离DNA浓度（百分比）提高至原来的1.5～4倍，胎儿游离DNA浓度均值从10%提高至20％～40％，从而提高NIPT检测的准确性。
专利号：CN107541561B
未来展望
无创产前基因检测 (Noninvasive Prenatal Testing, NIPT) 通过对母体外周血中胎儿游离DNA分析，检测胎儿的染色体异常。对于胎儿21-三体、18-三体和13-三体的检测，因其方法的高灵敏度、高特异性已经大规模运用于临床常规筛查，并逐步向其他染色体异常检测拓展，但对于无创单病的检测尚处于科研阶段。
在通过NIPT防控唐氏综合征等常见染色体异常的同时，对于严重的单基因病的检测与防控无疑也是控制出生缺陷一个重要的方向。无创单病检测的临床应用，可以为穿刺禁忌征的孕妇提供可供选择的方案，同时为单基因疾病的早期筛查提供了可能。
本次研究突破了原有无创单病检测对于先证者的依赖，解决了类似于地贫这样严重遗传病先证者无法获得的瓶颈。在确保检测准确性的同时，还具有更好的临床适用性。未来该技术不仅有望对β-地中海贫血，还可对进行性肌营养不良、脊髓性肌萎缩等等其他临床常见单基因疾病进行无创的产前检测。
